​​我们之前说过，恒瑞医药、百济神州、信达生物等20家A+H创新药企业将在2023AACR年会上披露创新品种的数据，本月4月14日到19日，2023年美国癌症研究协会AACR年会已经在美国弗罗里达奥兰多隆重召开。披露数据的药企国内外有很多，有些药企公布了情况，我们挑几个关注度比较高的来说。比如百济神州在美国临床肿瘤学会的胃肠癌专题研讨会上，公布了RATIONALE 305的期中分析结果，其中PD-L1高表达组的总生存期表现出具有统计学显著性和临床意义的改善。最终分析表明了整个研究受试人群中生存获益显著，安全性特征一致。今天百济神州宣布，全球3期临床试验RATIONALE 305达到主要终点，无论PD-L1表达状态如何，相较于化疗，接受替雷利珠单抗联合化疗治疗的晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的总生存期（OS）具有优效性，且未发现新的安全性警示。胃癌是全球第五大常见癌症，晚期或转移性疾病患者的预后情况仍不理想。这些数据支持替雷利珠单抗联合化疗成为局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部癌患者潜在的一线治疗选择。替雷利珠单抗用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌的新药上市申请已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的受理，目前正在审评中。此外，替雷利珠单抗用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），以及与化疗联合用药用于既往未经治疗的晚期或转移性NSCLC的申请也已获EMA受理，目前正在审评中。

(资料图)

聚集肺癌相关进展  

除了胃癌，肺癌在我国还是很高发的癌种，2020年我国新增肺癌人数约82万，是我国新发病率和死亡率最高的癌种。肺癌里近百分之八十属于非小细胞肺癌，约2-3%的非小细胞肺癌患者会发生MET外显子14跳变。由于MET罕见突变肺癌患者对现有的标准治疗不敏感，这部分还是等待技术突破，很多药企都在研究肺癌的相关适应性，国内外获批的PD-1/L1药物都非常多，现在全球已有11款PD-1/L1获批用于非小细胞肺癌。我国上市的也有很多，像百济神州的替雷利珠单抗在2021年6月，获批联合化疗（培美曲塞+铂类化疗），用于一线治疗不可切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。替雷利珠单抗也获批联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。信达生物和礼来联合开发的信迪利单抗，在2021年2月，获批联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。2021年6月获批联合吉西他滨和铂类化疗用于晚期转移性鳞状非小细胞肺癌一线治疗。恒瑞的卡瑞利珠单抗在2020年6月，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗获批。2021年12月，联合化疗一线治疗晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌获批。另外，还有择捷美（舒格利单抗）获批非小细胞肺癌一线治疗，拓益（特瑞普利单抗）获批非小细胞肺癌一线治疗。等等。也有在国外获批上市，还没在我国上市的，像Libtayo（西米普利单抗 L药），获批了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗，其肿瘤具有高 PD-L1 表达， TPS≥ 50%，且没有 EGFR、ALK 或 ROS1 突变。也获批了与铂类化疗联合用于晚期非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。Cemiplimab-rwlc (Libtayo，西米普利单抗)与铂类化疗联合用于晚期非小细胞肺癌成人患者的一线治疗在去年11月份获FDA批准。这些都没在我国上市。

今天大涨的君实生物宣布，研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合化疗用于可手术非小细胞肺癌(NSCLC)围手术期治疗3期临床研究(Neotorch)成果以口头报告形式在美国临床肿瘤学会全体大会系列(ASCO Plenary Series)4月会议上进行了全球首发公布。

研究证实，相较单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗用于可手术3期NSCLC围手术期治疗可显著延长患者的无事件生存期(EFS)，提升主要病理缓解(MPR)率和完全病理缓解(pCR)率，并且更多患者可通过特瑞普利单抗联合治疗获得根治性手术的机会。

这次信达生物也在大会上公布利润KRASG12C抑制剂IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究结果。IBI351（GFH925）是一种特异性共价不可逆的KRASG12C抑制剂，此次公布的1期研究中国牵头研究者为广东省人民医院吴一龙教授。

IBI351 (GFH925) 是一款新型、具有口服活性的强效 KRASG12C 抑制剂，通过阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。临床前研究显示 IBI351 对 KRASG12C具有高选择性，IBI351可有效抑制下游信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞。

我国国家药品监督管理局药品审评中心已授予国研创新药 IBI351 (GFH925)突破性疗法认定，用于治疗至少接受过1线全身治疗的KRASG12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者。

这项指定是基于IBI351在国内进行的1/2 期试验 (CTR20211933) 的研究结果。在2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上，这项研究公布了相关数据。截至2022年7月29日，这项研究共入组67例已接受标准治疗失败或不耐受的晚期癌症患者，其中包括61例非小细胞肺癌患者，其中37.7%的患者存在脑转移。

数据来看，在55例可评估的患者中，客观缓解率(ORR)为50.9%，这意味着超过一半的患者病灶显著缩小了30%以上。疾病控制率(DCR)为92.7%。同时，21名接受 600 mg剂量组的患者实现了61.9%的客观缓解率(ORR) 和100%的 疾病控制率(DCR)。这意味着所有的晚期患者肿瘤都控制稳定或不同程度缩小。

这次在AACR大会的1期临床研究旨在评估IBI351单药在标准治疗失败或不耐受且具有KRASG12C突变的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效。截至2022年11月30日，本研究共入组74例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者，其中67例非小细胞肺癌，6例肠癌，1例胰腺癌。本次大会更新了非小细胞肺癌受试者的疗效和安全性数据，其中近38.8%的受试者基线存在脑转移。

研究结果显示：截至2023年2月10日，在67例非小细胞肺癌疗效可评估人群中，客观缓解率（ORR）为61.2%，疾病控制率（DCR）为92.5%。安全性方面，截至2022年11月30日，总体耐受性良好，各剂量组未观察到剂量限制性毒性（DLT）事件，最大耐受量（MTD）未达到。共有94.0%（63/67）的受试者发生药物相关不良事件（TRAEs），大部分为1-2级，最常见的TRAE为贫血、瘙痒、转氨酶升高、乏力、蛋白尿和胆红素升高。31.3%的受试者发生3级以上TRAEs，无导致治疗终止或死亡的TRAEs发生。

ADC大市场，国内外多家药企强势加入  

ADC临床试验数据，市场也是尤为关注。国内外众多药企也会披露在ADC领域的研发情况，这个赛道的热门靶点依然聚焦于一些经典药物靶点，例如Her2、Trop2、FRa、c- MET。这些药物靶点在全球药物发展进程中，依然在发光发热。但是除了大家所熟知的经典的单靶点药物以外，国内外药企也纷纷把目光转向双靶点ADC药物，像阿斯利康推出的AZD9592 EGFR XC-MET，思道医药的DM001FGFRxTrop2。

比如AACR会议上，HER3-DXd也将公布在三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC中，相对于铂类化疗的临床III期HERTHENA-Lung02研究最新进展。HERTHENA-Lung02的研究结果，或将进一步前移HER3-DXd的临床治疗线级，为三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后的靶向治疗提供新选择。阿斯利康会披露其靶向EGFRxcMET的ADC产品——AZD9592最新数据，AZD9592的稀缺性是，它是全球第一个进入临床开发的EGFR/c-Met ADC，旨在同时克服限制其他靶向药物的通路介导的耐药机制。

DM001是思道医药从百奥赛图引进的一款双靶点ADC药物，作用于Trop2和EGFR两个经典靶点。目前该药物尚处于临床前阶段，动物实验表明，其在非小细胞肺癌和皮肤癌 PDX小鼠模型体内均显示出良好的抗肿瘤活性。

还有，恒瑞医药披露了其HER2 ADC药物SHR-A1811与Trop2 ADC药物SHR-A1921的最新临床试验数据。非头对头比较SHR-A1811与目前最受市场认可的第一三共/阿斯利康的HER2 ADC药物DS-8201，SHR-A1811在安全性方面的表现超出市场预期，显示出较为明显的优势，此外其在有效性方面也展示出一定优势。

安全性上，目前DS-8201最受关注的安全性问题为间质性肺炎，而该研究中SHR-A1811在间质性肺炎发生率上表现出较为明显的优势，该研究中间质性肺炎发生率为3.2%；而DS-8201既往在针对HER2阳性乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast01研究中为15.8%、在针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast04研究中为12.1%，在针对HER2突变NSCLC后线治疗的DESTINY-Lung01研究中为26.4%。

有效性上，SHR-A1811针对HER2阳性乳腺癌后续治疗的ORR可达81.5%（88/108），既往DS-8201在DESTINY-Breast01研究中的数据为62%；SHR-A1811针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的ORR可达55.8%，既往DS-8201在DESTINY-Breast04研究中的数据为52.3%。而在另一项针对HER2突变NSCLC后线治疗的研究中，SHR-A1811的ORR可达40%，mPFS可达10.8个月，而DS-8201在DESTINY-Lung01研究中的ORR为54.9%，mPFS为8.2个月。

目前恒瑞医药已在ADC领域布局多个药物，已有6款新型ADC药物进入临床开发阶段，成为国内拥有ADC管线最多的企业之一。其中，HER2 ADC SHR-A181是进度最快的产品，其乳腺癌二线适应症、HER2低表达乳腺癌已进入3期临床。

注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物，可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。SHR-A1811目前已开展多项~II期临床研究，涵盖HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌等。全球已有罗氏、第一三共、荣昌生物的三款HER2 ADC药物获批上市，但肺癌适应症仅第一三共的DS-8201获批。所以这款药品临床数据好一旦上市会有非常巨大的空间，直接和DS-8201抗衡。

ADC药物也是个大市场，目前全球已有将近20款ADC药物获批上市，国内企业中，荣昌生物、云顶新耀已有产品获批上市。国内处于III期临床阶段的ADC候选药物超过10款，未来几年里应该会迎来ADC药物的爆发期。

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